Bis heute sind die Ursachen einer Arteriosklerose nicht genau bekannt. Es gibt jedoch verschiedene Faktoren, die das Erkrankungsrisiko erhöhen. An erster Stelle steht das Lebensalter, denn der natürliche Alterungsprozess fördert die Entstehung der Erkrankung. Weitere Risikofaktoren sind eine zu cholesterin- und kochsalzreiche Ernährung, starkes Rauchen sowie körperlicher und seelischer Stress. Aber auch Erkrankungen wie Bluthochdruck, die Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) und Fettstoffwechselstörungen erhöhen die Gefahr von Arteriosklerose. Menschen, in deren Familien gehäuft Todesfälle infolge von Herzinfarkten oder Schlaganfällen bzw. Erkrankungen der peripheren Blutgefäße auftreten, sollten unbedingt auf eine gesunde Lebensführung achten und Risikofaktoren vermeiden.

Die „Verkalkung" der Gefäße wird zusätzlich stark von genetischen Faktoren beeinflusst. So ist beispielsweise die Menge des Cholesterin-Transporteiweißes Lipoprotein a erblich bedingt und kann nicht durch Ernährung oder durch eine Änderung des Lebensstils beeinflusst werden.