In etwa 40% der Fälle beginnt eine Borreliose mit der Entwicklung eines Erythema migrans. Erythem ist ein allgemeiner Begriff, der lediglich eine Rötung der Haut beschreibt. Sie wird durch eine verstärkte Durchblutung der Haut hervorgerufen. Das Erythema migrans (lateinisch: migrare = wandern) wird auch „Wanderröte" genannt. Die Rötung befindet sich zunächst an der Einstichstelle und breitet sich kreisförmig um diese aus, wobei sie meist einen Durchmesser von mehreren Zentimetern erreicht und gelegentlich bis über 20 Zentimeter groß werden kann. Häufig verblasst die Rötung im Verlauf in der Mitte und erscheint daher ringförmig. Sie kann auch an mehreren Körperstellen auftreten. Das Erythema migrans ist von einer örtlichen Hautrötung als direkte Folge des Zeckenstiches zu unterscheiden. Diese bleibt im Allgemeinen auf die Einstichstelle begrenzt, dehnt sich nicht auf mehrere Zentimenter aus und verblasst nicht in der Mitte.

Vor allem im Kinder- und Jugendalter sowie bei Frauen können auch kleine blaurote Knötchen (Borrelien-Lymphozytom) in der Haut als Folge einer Infektion mit Borrelien auftreten. Sie befinden sich vorzugsweise im Bereich der Brustwarzen, im Genitalbereich und an den Ohrläppchen.

Neben diesen spezifischen Krankheitszeichen können allgemeine Infektionserscheinungen wie Fieber, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Schweißausbrüche, Magen-Darm-Beschwerden, Krankheitsgefühl und Abgeschlagenheit auftreten.