Man geht heute davon aus, dass die Erkrankung zu 70-80% durch Umwelteinflüsse, z. B. eine falsche Ernährung, verursacht wird. So entwickeln Übergewichtige, in deren Familie bereits Gallensteine aufgetreten sind, mit hoher Wahrscheinlichkeit jenseits des 40. Lebensjahres ein Gallensteinleiden: 20% Übergewicht verdoppeln das Gallenstein-Risiko. Frauen sind stärker gefährdet als Männer. Dabei scheinen weibliche Hormone eine Rolle zu spielen, denn Frauen, die zur oralen Verhütung oder während einer Hormontherapie Östrogene zu sich nehmen, leiden häufiger unter Gallensteinen. Auch während einer Schwangerschaft treten öfter Gallensteine auf.

Darüber hinaus gibt es eine genetische Veranlagung für die Erkrankung. Seit kurzem kennt man eine Genvariante, die das Risiko für Gallensteine deutlich erhöht. Jeder 10. Europäer trägt diese Variante in seinen Erbanlagen. Bei den Betroffenen im Laufe des Lebens 2- bis 3-mal so häufig ein Gallenstein wie bei anderen Menschen. Das Gen enthält die Bauanleitung für eine molekulare Pumpe, die Cholesterin aus den Leberzellen in die Gallenwege befördert. Die genetische Veränderung bewirkt offenbar, dass diese Pumpe permanent auf Hochtouren läuft.