Varicella-zoster-Viren verbleiben nach einer Erstinfektion, also einer Windpocken-Erkrankung, wie alle Herpes-Viren lebenslang im betroffenen Menschen. Sie nisten sich in bestimmten Nervenzellen in der Nähe des Rückenmarkes ein. Hier ruhen die Viren über lange Zeit, ohne irgendwelche Beschwerden zu verursachen. Verschiedene Faktoren wie ein geschwächtes Immunsystem, fortgeschrittenes Alter, andere Erkrankungen oder großer Stress können sie „wecken". Oft findet sich aber auch kein ersichtlicher Grund für die erneute Vermehrung der Viren. Die Reaktivierung der Viren führt dazu, dass sich die Viren entlang der Nervenbahnen eines Hautnervs ausbreiten. Dabei kommt es zunächst zu Schmerzen, schließlich aber zu einem Bläschen-Ausschlag wie bei Windpocken, nur nicht am ganzen Körper, sondern auf eine kleine Region beschränkt.

Da der Ausschlag in der Regel nur auf ein Hautsegment beschränkt ist und oft gürtelförmig am Rumpf auftritt, spricht man von einer Gürtelrose. Das schmerzhafte mit Bläschen besetzte Hautareal entspricht dem Hautbereich, den die Nervenwurzel versorgt, in die sich die Viren eingenistet haben. Dieses „Ausbreitungsgebiet"  wird medizinisch als Dermatom bezeichnet. Dadurch bleiben der Schmerz und die Bläschen-Bildung bei Herpes zoster örtlich begrenzt.

Bleiben mehr als ein halbes Jahr nach der Ausheilung der Gürtelrose Schmerzen bestehen, spricht man von einer Post-Zoster-Neuralgie. Als mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Komplikation gelten ein Alter von über 50 Jahren, eine hohe Schmerzintensität beim akuten Ausschlag der Gürtelrose sowie eine vorbestehende Polyneuropathie.