Meist geht einem Herzinfarkt eine Arteriosklerose der Herzkranzgefäße (koronare Herzkrankheit) voraus. Hierbei sind die Herzkranzgefäße durch fetthaltige, teilweise verkalkte Ablagerungen an den Gefäßwänden, so genannte Plaques, mehr oder weniger verengt. Diese Koronararteriensklerose entwickelt sich hauptsächlich dadurch, dass verschiedene schädliche Einflüsse (z.B. Bluthochdruck, Rauchen, Zucker, Fette) auf die empfindliche Innenhaut (Endothel) der Gefäße einwirken. Diese Schädigung ermöglicht z.B. dem Blutfett LDL-Cholesterin unter das Endothel in die Gefäßinnenwand einzudringen. Die LDL-Partikel können dort eine Entzündung auslösen. Heilt die Entzündungsreaktion aus, bleiben Bindegewebsnarben und Verkalkungen zurück, die Plaque. Die Gefäßwand wird dicker und beginnt das Gefäß zu verengen. Neue Entzündungsherde in der Plaque können diese an der Gefäßinnenseite aber auch plötzlich einreißen lassen. Augenblicklich decken Blutplättchen diesen Riss ab. Dabei können sie einen so großen Blutpropfen (Gerinnsel oder Thrombus) bilden, so dass das Blutgefäß an dieser Stelle ganz verschlossen wird, es kommt zum akuten Herzinfarkt.

Nicht arteriosklerotisch-bedingte Ursachen für den Verschluss eines Herzkranzgefäßes sind sehr selten und werden deshalb hier nicht berücksichtigt.