Leberkrebs entwickelt sich oft als Folge einer vorausgegangenen Lebererkrankung, z. B.  einer Leberzirrhose oder einer Leberentzündung (Hepatitis). Daher sind für den Arzt Informationen über diese Erkrankungen und die Lebensumstände des Patienten (Auslandsaufenthalte, Sexualverhalten, Alkoholgenuss) besonders wichtig.

Durch einfaches Abtasten des Bauchraumes kann der Arzt eine vergrößerte Leber erkennen, ebenso etwaige Wasseransammlungen. Bei einem auffälligen Tastbefund wird er die Leber mittels Ultraschall auf verdächtige Knoten absuchen. Eine erhöhte Konzentration der weißen Blutkörperchen im Blut, eine hohe Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit sowie Substanzen im Blut, die bei Leberkrebs oft gebildet werden (so genannte Tumormarker), können ebenfalls auf Leberkrebs deuten. Hierbei spielt vor allem das Alpha₁-Fetoprotein eine wichtige Rolle.

Gutartige Lebertumore wie Leberzelladenome, Organvergrößerungen (Hyperplasien) oder Blutschwämme (Hämangiome) lassen sich meistens mit Hilfe bildgebenden Verfahren wie Ultraschall oder Computertomografie eindeutig ausschließen. Sie zeigen dem Arzt darüber hinaus das Ausmaß der Krebserkrankung und ob sich im Körper bereits Metastasen gebildet haben. Wenn das nicht möglich ist, geben entnommene Gewebe- bzw. Zellproben Aufschluss über die Gut- oder Bösartigkeit der Wucherung (Biopsie).