Bild: Zirrhotische Leber mit Knoten (oben) kann zu Leberkrebs (unten) führen.

Wie bei allen Krebserkrankungen ist bei Leberkrebs das Erbgut so verändert, dass sich die Zellen unkontrolliert vermehren. Wodurch es zu diesen Veränderungen kommen kann, ist im Einzelnen noch unbekannt. Er tritt jedoch sehr häufig in Folge einer Leberzirrhose (Schrumpfleber) oder einer chronischen Leberentzündung (Hepatitis B oder Hepatitis C) auf. Bei diesen Erkrankungen versucht die Leber ihre abgestorbenen Zellen zu ersetzen, indem sie ständig neue Zellen produziert. Vermutlich steigt dabei das Risiko der Entartung.

Der Genuss von verschimmelten Nahrungsmitteln kann nachweislich zu Leberkrebs führen. Schuld daran sind die Gifte des Schimmelpilzes, so genannte Aflatoxine. In Mitteleuropa spielen Schmmelpilze als Krebsursache jedoch eine untergeordnete Rolle. In (sub)-tropischen Ländern der Welt sind Aflatoxin-verseuchte Lebensmittel dagegen ein Problem.

Des Weiteren gibt es seltene erbliche Stoffwechselstörungen, die zunächst zu einer Zirrhose und schließlich zum Leberkrebs führen: Dazu gehören die so genannte Eisenspeicherkrankheit (Hämochromatose) und die Tyrosinämie. Durch eine rechtzeitige Behandlung der Stoffwechselstörungen können Spätschäden wie Leberkrebs verhindert werden.