Die Ursachen für die Autoimmunreaktion des Körpers beim systemischen Lupus erythematodes sind nach wie vor unklar. Es scheinen genetische Veränderungen für Immundefekte eine Rolle zu spielen, wie z.B. eine Störung des programmierten Zelltods (Apoptose)  - beim Lupus handelt es sich jedoch nicht um eine Erbkrankheit, auch wenn er in manchen Familien gehäuft auftritt. Auch hormonelle Einflüsse könnten bei der Entstehung des systemischen Lupus von Bedeutung sein, da überwiegend Frauen im gebärfähigen Alter von der Erkrankung betroffen sind.

Bild: Antikörper-Moleküle haben eine Y-förmige Struktur. Sie werden von Zellen des Immunsystems gebildet und heften sich an Krankheitserreger.

Beim systemischen Lupus bilden Immunzellen Autoantikörper gegen Bestandteile des Zellkerns. Diese Antikörper können sich an den Zell- und Gefäßmembranen dauerhaft anlagern und dabei Stoffe freisetzen, die Entzündungen hervorrufen. Die Vielfalt und Menge der möglichen Antikörper bei Lupus sind größer als bei anderen Autoimmunerkrankungen. Neben dem Zellkern können sie sich gegen die roten Blutkörperchen (Erythrozyten), weißen Blutkörperchen (Leukozyten bzw. Granulozyten), Blutplättchen (Thrombozyten) und Gerinnungsfaktoren sowie andere Zellen und Organe richten.

Ein Lupus-ähnliches Syndrom (Medikamenten-induziertes Lupussyndrom) kann unter Einnahme bestimmter Medikamente auftreten (z.B. Bluthochdruckmittel, Epilepsie-Medikamente). Es verschwindet in der Regel nach Absetzen des Medikaments wieder.