Kardiologen der Ruhr-Universität Bochum haben zusammen mit Kollegen aus den Herzzentren Hannover, Bad Nauheim, Mainz und Frankfurt eine erste Gen-Therapiestudie zur Vorbeugung erneuter Gefäßverschlüsse (so genannte Restenose) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit erfolgreich abgeschlossen. Mit einem speziellen Katheter pressten sie nach der Öffnung des verengten Gefäßes ein Genprodukt in die Gefäßwand, das den genetischen Bauplan für ein Enzym enthält, welches vor Ort Stickstoffmonoxid (NO) bildet. NO verhindert den Wiederverschluss des Gefäßes. Die Anwendung des Genprodukts gelang bei allen 30 Patienten, damit verbundene Komplikationen wurden über sechs Monate nicht beobachtet, berichten die Forscher in der Fachzeitschrift Human Gene Therapy.

Zwickmühle zwischen Schutz und Risiken
Bei der Herzkranzgefäß-Erweiterung – der so genannten Koronargefäß-Angioplastie (Perkutane transluminale coronare Angioplastie = PTCA) - werden Engstellen (Stenosen) in den Herzkranzgefäßen durch einen Katheter wieder aufgedehnt. Schon nach den ersten Behandlungen dieser Art Anfang der 1980er Jahre fiel auf, dass sich bei vielen so behandelten Patienten die Gefäße an derselben Stelle erneut verengten: Bis zu 60 Prozent der Patienten waren von solchen Restenosen betroffen. Durch den Einsatz von Gefäßstützen (Stents) sank die Häufigkeit auf unter 30 Prozent; dank medikamentenbeschichteter Stents liegt sie heute bei rund 10 Prozent. Die dafür genutzten Medikamente wirken antiproliferativ, d.h. sie mindern das Zell- und Gewebewachstum nach der leider unvermeidlichen Verletzung des Gefäßes durch dessen  Aufdehnung. Allerdings behindern sie auch sinnvolle Reparaturmechanismen. So hindern sie zum Beispiel gefäßauskleidende Endothelzellen daran, die Gefäßwand und den Stent zu besiedeln. Ohne diesen Endothelzellschutz bedeuten die Stents allerdings eine Gefahr. Um einen akuten Stentverschluss zu verhindern, müssen die Patienten bis zu ein Jahr lang gerinnungshemmende Medikamente einnehmen, die wiederum Blutungsrisiken bedeuten. „Aus dieser Zwickmühle schien lange Zeit kein Weg hinauszuführen“, erklärt Prof. Dr. Andreas Mügge, Direktor der RUB-Kardiologie im St. Josef Hospital und im Bergmannsheil.

NO schützt vor Gefäßverschluss
Endothelzellen kleiden die Blutgefäße von innen aus und schützen vor einem thrombotischen Verschluss, weil sie unter anderem Stickstoffmonoxid (NO) freisetzen. Das dazu notwendige Enzym ist die NO-Synthase. NO hemmt die Anheftung und Verklumpung von zirkulierenden Blutplättchen. Es ist sehr kurzlebig und kann als Medikament nicht in ausreichender Konzentration verabreicht werden. „Die Idee der Studie war, den Bauplan für die NO-Synthase während der PTCA in Zellen der Gefäßwand einzuschleusen, so dass sie über längere Zeit vor Ort NO freisetzen“, so Prof. Mügge. NO ist noch dazu an einer Reihe weiterer günstiger Effekte beteiligt. Es verhindert etwa die Anheftung von Entzündungszellen an der Gefäßwand, wirkt selbst antiproliferativ für bestimmte Bindegewebszellen und glatte Muskelzellen, stimuliert aber die Besiedlung mit Endothelzellen. Es gibt viele Hinweise, dass NO Gefäßverschlüssen entgegenwirkt und somit auch die Entwicklung von Restenosen hemmt.

Massenhafte Produktion vor Ort
NO-Synthase kommt in Körperzellen in verschiedenen Formen vor. Für die Studie wählten die Forscher die so genannte induzierbare NO-Synthase (iNOS), die - einmal angeschaltet -große Mengen NO produzieren kann. Das menschliche Gen für iNOS wurde mit einem Lipid-Komplex ummantelt, dann eine bestimmte Menge des fertigen Gen-Produkts mit einem Spezialkatheter während der PTCA mit Druck in die Gefäßwand injiziert. Voruntersuchungen hatten gezeigt, dass Zellen der Gefäßwand dadurch das iNOS-Gen aufnehmen und es offensichtlich auch in benachbarte Zellen eindringt. Das iNOS-Gen führt dann zur Herstellung der Synthase in den Zellen und letztlich zu einer massenhaften lokalen Produktion von NO. „NO wird dann über mehrere Tage, möglicherweise über Wochen produziert“, erklärt Prof Mügge. „In diesem frühen Zeitraum wird offensichtlich zellulär die Weiche gestellt, ob sich später wieder eine Engstelle im Gefäß bildet oder nicht.“

Instrumentarium ergänzen
Die Machbarkeitsstudie belegt, dass die Methode beim Patienten grundsätzlich anwendbar ist. „Sowohl die Fallzahl als auch der bisherige Beobachtungszeitraum von sechs Monaten reichen natürlich nicht aus, um einen klinischen Nutzen hinsichtlich der Rate von Restenosen zu belegen“, fügt Prof. Mügge hinzu. Gedacht ist das Wirkprinzip zur Implementierung in medikamentenbeschichtete Ballons oder Stents, um das Instrumentarium zur Vermeidung von Restenosen ohne erhöhtes Risiko für thrombotische oder Blutungskomplikationen weiter zu entwickeln.

Quelle: Ruhr-Universität Bochum