Zu den effizientesten und unverzichtbaren Krebsmedikamenten gehören seit Jahrzehnten so genannte Anthrazykline wie Doxorubicin. Starke Nebenwirkungen wie die Schädigung des Herzmuskels, die zu einer schweren irreversiblen Herzschwäche führen kann, schränken ihre Anwendung aber ein. Dosisabhängig können Patienten eine chronische Herzschwäche erleiden, die auch nach dem Absetzen des Medikaments bestehen bleibt. Ein Forscherteam der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat nun untersucht, wie Doxorubicin und eine neue, vielversprechende Tumortherapie, die auf der Hemmung des Transkriptionsfaktor STAT3 beruht, das Herz negativ beeinflussen - und dabei auch herausgefunden , wie diese Nebenwirkungen verhindert werden könnten.

Wird das Herz eines ausgewachsenen Menschen geschädigt, regeneriert es sich meist schlecht, verfügt aber doch zu einem gewissen Grad über einen eingebauten Reparaturmechanismus: Im Herzen sind Vorläuferzellen (Progenitorzellen) nachzuweisen, die sich - je nach Bedarf - in verschiedene Zelltypen differenzieren können. Unter Therapien mit Doxorubicin oder STAT3-Hemmung können sich diese Vorläuferzellen nicht mehr effizient ausdifferenzieren: Der Reparaturmechanismus funktioniert nicht, und die Schädigung bleibt bestehen.

Die Arbeitsgruppe Molekulare Kardiologie von Prof. Dr. Denise Hilfiker-Kleiner aus der Klinik für Kardiologie und Angiologie an der Medizinischen Hochschule Hannover beobachtete in Zellkulturen und bei Versuchen mit Mäusen, dass Herzmuskelzellen geringe Mengen des Wachstumsfaktors Erythropoietin (EPO) ausschütten. Synthetisches EPO hat als Blutdopingmittel Schlagzeilen gemacht und wird zur Behandlung einer Anämie bei Tumorpatienten und bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz eingesetzt.

Bei Mäusen, die mit den Anti-Krebstherapeutika behandelt wurden, konnten die Wissenschaftler kaum noch EPO-Bildung in den Herzmuskelzellen nachweisen - ein Zeichen dafür, dass die Therapien das kardiale Mikromilieu verändert haben. „Die Progenitorzellen im Herzen brauchen EPO, um sich zu bestimmten Zelltypen ausbilden zu können. Das durch die Anti-Krebstherapie veränderte Mikromilieu mit unterdrückter EPO-Bildung schränkt den Reparaturmechanismus des Herzens ein und es kommt zu dauerhaften Schädigungen", erklärt Hilfiker-Kleiner. Die Ergebnisse der Forschung wurden in der neuesten Ausgabe der US-amerikanischen Fachzeitschrift Cell Stem Cell (2011, Band 9/2, Seite 131-143) veröffentlicht.

Die Forscher gaben sich aber nicht damit zufrieden, den Mechanismus gefunden zu haben. In einem zweiten Schritt versuchten sie, die Herz schädigende Wirkung der Anti-Krebstherapien zu kompensieren und arbeiteten dabei eng mit Prof. Dr. Matthias Eder, Leitender Oberarzt der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation an der Medizinischen Hochschule Hannover, zusammen. Während hohe EPO-Dosierungen für die Anämie-Behandlung zu einer Reihe unerwünschter Nebenwirkungen führen können, zeigte sich im Tierversuch, dass eine niedrig dosierte EPO-Behandlung mit dem zugelassenen Medikament CERA zeitgleich mit einer dreiwöchigen Krebstherapie das Regenerationspotenzial der Vorläuferzellen aufrecht erhält, die Herzschädigung vermindert und das Überleben verbessert. „Die niedrige EPO-Konzentration vor Ort könnte einen zeitlich begrenzten Einsatz der Substanz zur Kardioprotektion ermöglichen, ohne die bekannten EPO-Nebenwirkungen zu verursachen oder die Anti-Tumortherapie zu beeinflussen", betont Eder.

Zusammenfassend schädigen Anti-Krebstherapien mit Doxorubicin oder STAT3-Suppression das Reparatursystems des Herzens vermutlich über eine Veränderung des kardialen Mikromilieus, das eine Absenkung der kardialen EPO-Spiegels beinhaltet. Demgegenüber hatte die gleichzeitige Gabe von niedrig dosiertem EPO bei beiden Therapien einen präventiven Effekt in Bezug auf die herzschädigenden Nebenwirkungen. Prof. Denise Hilfiker-Kleiner hofft, die Erkenntnisse aus den Zell- und Tierversuchen schon bald auf die Anti-Krebstherapie beim Menschen übertragen zu können. „Die immer effizienteren Anti-Tumortherapien führen dazu, dass Tumorpatienten langfristig überleben. Deshalb ist es sehr wichtig, die schädlichen Nebenwirkungen der Krebstherapien zu reduzieren, ohne ihre Wirkung einzuschränken." Niedrig dosiertes EPO sei dabei eine vielversprechende Möglichkeit.

Der Befund, dass das Mikromilieu in einem kranken Herzen verändert ist, könnte auch Auswirkungen für kardiale Zelltherapien und kardiales Tissue Engineering (d.h. die Konstruktion bzw. Züchtung von Gewebe) haben, wie sie im Ezellenzcluster REBIRTH an der MHH entwickelt werden. Die Effizienz solcher Therapien für herzkranke Patienten könnte möglicherweise ebenfalls durch niedrig dosierte EPO-Therapien verbessert werden. Ob eine EPO-Therapie aber generell für Patienten mit Herzinsuffizienz in Betracht kommt, kann Prof. Hilfiker-Kleiner derzeit nicht abschätzen. „Krebspatienten müssten EPO nur während der kurzen Zeit der Chemotherapie nehmen. Für Patienten, die aus einem anderen Grund an einer Herzschwäche leiden, wäre es eine Dauertherapie, bei der wir aber die Langzeitwirkungen noch nicht abschätzen können", betont sie.

Weitere Informationen erhalten Sie bei Prof. Dr. Denise Hilfiker-Kleiner, hilfiker.denise@mh-hannover.de, Telefon (0511) 532-2531.

Quelle: Medizinische Hochschule Hannover

 

Weitere Meldungen zum Thema:

• 01.03.2012: Herzinfarkte künftig besser therapierbar?
• 23.02.2012: Ein Herz aus Seide?
• 08.12.2011: Fünfzig Jahre Herzschrittmacher
• 06.10.2011: Übergewicht schadet dem Herzen schon im Kindesalter