Rheuma, Allergien oder Asthma sind Krankheiten, die nicht nur die Lebensqualität der Patienten erheblich einschränken, sondern auch lebensbedrohlich sein können. Ihnen gemein ist eine Überreaktion des Immunsystems auf körperfremde Erreger oder - wie im Fall von Autoimmunerkrankungen - auf körpereigene und vermeintlich als fremd erkannte Stoffe. Überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, die mit der vermehrten Einwanderung weißer Blutzellen - so genannter Leukozyten - in den Entzündungsherd einhergehen, sind oft die Folge. Diese Leukozyten bilden Botenstoffe, die primär zur Bekämpfung des Erregers dienen sollen, dabei häufig jedoch auch entzündliche Prozesse verstärken. Zur Linderung der damit verbundenen gesundheitlichen Beschwerden werden Arzneimittel eingesetzt, die diese Immunantwort unterdrücken. Allerdings führen solche Medikamente gleichzeitig zu einer  Schwächung des gesamten Immunsystems (Immunsuppression), was für die Patienten mit einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen verbunden ist und langfristig leider auch die Bildung von Tumoren begünstigt. Deshalb wird intensiv nach neuen Strategien für eine differenzierte Beeinflussung des Immunsystems geforscht.

Forscher um Prof. Bernd Nürnberg vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie und Interfakultäres Zentrum für Pharmakogenomik und Arzneimittelforschung (IZePhA) am Universitätsklinikum Tübingen haben nun entdeckt, dass ein Schlüsselenzym der zellulären Immunantwort (die so genannte Phosphoinositid 3-Kinase-gamma, abgekürzt: PI3K-gamma) unterschiedliche Abwehrreaktionen steuern kann, die zeitlich und räumlich voneinander getrennt sind. Diese neue Erkenntnis über divergierende Regulationswege der PI3K-gamma weist den Weg auf für neue Strategien, um spezifische Funktionen der Leukozyten gezielt mit Wirkstoffen zu beeinflussen. Ziel ist, Überreaktionen des Immunsystems wo möglich zu verhindern, ohne dass es gleichzeitig zu einer Immunsuppression kommt.

Das Schlüsselenzym PI3K-gamma reguliert während einer Immunantwort vielfältige Abwehrmechanismen, in deren Folge es zur Einwanderung der Leukozyten in den Entzündungsherd, zur Freisetzung toxischer Sauerstoffradikale und anderer Botenstoffe sowie letztendlich zur Verdauung (Phagozytose) und Abtötung des Erregers kommt. Die Forscher um Prof. Nürnberg konnten an genetisch veränderten Mäusen, bei denen das Gen für PI3K-gamma inaktiviert wurde, entsprechend beobachten, dass die Tiere starke Defekte der Immunabwehr aufweisen. Außerdem zeigte sich in Krankheitsmodellen der rheumatoiden Arthritis, des systemischen Lupus erythematodes oder der Atherosklerose, dass der Verlust der PI3K-gamma-Aktivität teilweise sogar zu einem vollständigen Stillstand des Krankheitsverlaufs führte. Aufgrund dieser Befunde lässt sich die PI3K-gamma als Erfolg versprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen chronische Entzündungen ansehen.

Erschwert wird die Suche nach PI3K-gamma-basierten Entzündungshemmern (Inhibitoren) allerdings durch die Tatsache, dass dieses Schlüsselenzym neben seiner dominanten immunologischen Rolle auch wichtige Funktionen in anderen Zellen, z.B. des Herz-Kreislaufsystems übernimmt. Es ist deshalb zu befürchten, dass PI3K-gamma-Inhibitoren auch andere Körperfunktionen beeinträchtigen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen hervorrufen. Deshalb ist eine differenzierte Hemmung dieses zellulären Signalgebers erforderlich.

Wissenschaftler um Dr. Barbara Kurig und Professor Bernd Nürnberg am Universitätsklinikum Tübingen haben nun entdeckt, dass die PI3K-gamma einen Proteinkomplex darstellt, der sich aus einer katalytischen sowie einer regulatorischen Untereinheit (der p101 bzw. der erst kürzlich beschriebenen p87) zusammensetzt. Die Entdeckung dieser zweiten Untereinheit ließ vermuten, dass p87 und p101 für verschiedene Effekte der PI3K-gamma verantwortlich sein könnten. Die Tübinger Wissenschaftler haben nun in ihrer jüngsten Publikation (siehe PNAS (2009), Band 106, Seite 20312-20317) aufgezeigt, dass beide regulatorischen PI3K-gamma-Untereinheiten tatsächlich über unterschiedliche Mechanismen gesteuert werden. Sie haben harausgefunden, dass dem Protoonkogen Ras eine essentielle Funktion bei der Aktivierung der p87-Unterheit der PI3K (nicht jedoch des p101-Dimers) zukommt. Bei einer Allergie hat dies z.B. für die Mastzellen zur Folge, dass Ras die PI3K-gamma-vermittelte Histamin-Freisetzung aktiviert. Diese neue Rolle von Ras für die selektive Regulation der PI3K-gamma ist insofern überraschend, da Ras bisher eher als ein zentraler Schalter für Wachstumsprozesse bekannt war.

Auf Basis ihrer Erkenntnisse macht sich die Forschergruppe um Dr. Kurig und Prof. Nürnberg jetzt daran, zu untersuchen, welche Immunfunktionen von PI3K-gamma Ras-vermittelt oder aber unabhängig von dem Protoonkogen gesteuert werden. Die Wissenschaftler haben die Hoffnung, dass aufgrund der unterschiedlichen PI3K-gamma-Regulation neue Ansätze eines differenzierten pharmakologischen Eingriffs in bestimmte Immunprozesse oder andere PI3K-gamma-Funktionen entwickelt werden können. Ziel sind potentere Medikamente, die zugleich besser verträglich sind als die derzeit verfügbaren Arzneimittel.

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