14.04.2022

Dem Tumor das Futter wegnehmen

Milchsäure, die Tumore bei der Energiegewinnung ausschütten, reprogrammiert Lymphknoten, blockiert die Immunabwehr und schafft optimale Bedingungen für die Bildung von Metastasen.

Die Einladung der US-amerikanischen Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Ende April diesen Jahres beim Workshop Tumor Immune Microenvironment in San Diego einen Vortrag zu halten, hielt Dr. Angela Riedel zunächst für einen Scherz. „Dort sprechen nur hochetablierte Wissenschaftler“, meint die 38-jährige Biomedizinerin und Juniorgruppenleiterin am Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum am Uniklinikum Würzburg. Doch es war weder ein Scherz noch sollte Angela Riedel als Lückenfüller herhalten: Ihre Arbeit hatte noch vor der Publikation (im Journal Cancer Immunology Research, online seit 10.3.2022) international Aufsehen erregt.

Der Stoffwechsel von Tumoren (Tumor-Metabolismus) und die Verfügbarkeit von Nährstoffen, also die Nahrung, die für den Tumor zur Verfügung steht, sind Angela Riedel zufolge aktuell ein großes Thema in ihrem Fachgebiet. Krebszellen sind hungrig und benötigen vor allem Zucker und eine Aminosäure (Glukose und Glutamin), um sich zu teilen und zu wachsen. Bei der Verstoffwechselung des Zuckers (Glykolyse) fällt Laktat an, auch als Milchsäure bekannt. Der Biochemiker Otto Warburg hatte schon vor hundert Jahren festgestellt, dass Tumore eine hohe Laktatkonzentration aufweisen. Die Milchsäure ist seither Gegenstand zahlreicher Forschungsprojekte. „Es gibt hier viele Studien zum Primärtumor, ich habe hingegen ein metastatisches Gewebe (d.h. Krebsgewebe, das schon Tochtergeschwulste gebildet hat) untersucht. Mein Interessensgebiet ist der tumor-drainierende Lymphknoten, welcher sehr dicht am Tumor liegt und daher stark beeinflusst wird“, erläutert Angela Riedel und zeichnet zur Veranschaulichung eine weibliche Brust an die Tafel, mit einem Tumor, von dem Flüssigkeit zum tumordrainierenden Lymphknoten fließt. Als Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph Node, SLN) filtert er als erster die vom Tumor ausgeschüttete Flüssigkeit.

Eigentlich sollte der Lymphknoten seiner immunologischen Funktion nachkommen und sogenannte T-Zellen aktivieren, die den Tumor bekämpfen. Dass die T-Zellen im Lymphknoten gehemmt sind oder die Interaktion von T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen nicht in dem Ausmaß stattfindet, wie es sein sollte, das hat Angela Riedel bereits 2016 in Cambridge herausgefunden, wo sie als PostDoc gearbeitet hatte. Ihren Doktor in molekularer Onkologie hatte die gebürtige Westfälin zuvor an der University of Southern Denmark in Odense gemacht.

Warum ist das Filtersystem der Lymphknoten gehemmt? Was hat den Lymphknoten derart reprogrammiert, dass er sogar eine ideale Umgebung für Metastasen bildet? Wenn eine Patientin mit Brustkrebs Metastasen an den Lymphknoten unter den Achseln hat, dann ist die Prognose schlecht, denn dann hat sich der Tumor ausgeweitet. Angela Riedel wollte herausfinden, wie der Tumor den Lymphknoten beeinflussen kann, bevor er ihn befällt, zunächst am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, dann am Uniklinikum Würzburg. „Dabei habe ich mein Augenmerk auf die Fibroblasten gelegt. Das sind wichtige stromale Zellen, die dem Lymphknoten die Struktur geben, den Lymphknoten koordinieren und den Kontakt zwischen den dendritischen Zellen und T-Zellen herstellen. Wir haben schließlich gesehen, dass die Milchsäure das Stroma verändert. Die Untersuchungen in vitro konnten wir jetzt in vivo, an Mäusen, bestätigen.“

Die Milchsäure, die der Tumor bei der Glykolyse ausschüttet, blockiert die Immunabwehr. Der Tumor kann also die nachgeschalteten Lymphknoten reprogrammieren. Angela Riedel möchte aber nicht nur schauen, was verschiedene Tumorarten mit dem Lymphknoten vor der Bildung von Tochtergeschwülsten (prämetastatisch) machen, sondern auch, was passiert, wenn die Metastase da ist, wie verhält es sich dann mit der Reprogrammierung? Lässt sich die Milchsäure zum Beispiel mit der Gabe von Natriumbicarbonat neutralisieren? In ihren Versuchen waren die negativen Effektive der Milchsäure zumindest nicht mehr zu sehen, sobald der ph-Wert angehoben wurde. Nun gilt es breitere Analysen zu machen, vor allem mit humanen Proben, die sie von der benachbarten Frauenklinik erhält.

Mit ihren Untersuchungen unterstreicht Angela Riedel einmal mehr die Bedeutung von Ernährung auf unsere Gesundheit. Ein Übermaß an Zucker und Fett fördert Brustkrebs und die Metastasierung. „Grundsätzlich geht es darum, dem Tumor das Futter wegzunehmen“, bringt es Angela Riedel auf den Punkt.

Die Mutter einer zweieinhalbjährigen Tochter ist mit Leib und Seele Forscherin. Der tumor-drainierende Lymphknoten hat es ihr besonders angetan, da er sowohl in der Immunantwort als auch im metastatischen Prozess involviert ist. „Er sollte die Balance halten, tut es aber nicht“, berichtet sie. Schon in der Schule war sie fasziniert von der Genetik. Und gerade bei Krebs spielen Mutationen und chromosomale Änderungen eine große Rolle. Also war schnell klar, dass sie in der Biomedizin tätig sein möchte.

Am Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum für Krebsforschung, gefördert durch die Deutsche Krebshilfe, habe sie vor zwei Jahren ihren Traumjob gefunden. Sie ist eine von insgesamt vier Juniorgruppenleitern. Statt im Labor zu experimentieren sitzt sie nun zunehmend am Schreibtisch, verteilt Aufgaben, koordiniert und publiziert. „Ich dachte, der Abschied vom Labor tut weh. Aber da unsere Doktoranten so gute Arbeit leisten, wir die Ergebnisse gemeinsam auswerten und diskutieren, vermisse ich das überhaupt nicht mehr.“ Da sie habilitieren möchte, ist sie auch in die Lehre eingebunden und unterrichtet im Fach Biochemie als Dozentin innerhalb des Schwerpunkts molekulare Onkologie. Am 21. April in San Diego werden nun statt Studierende hochkarätige Wissenschaftler vor ihr sitzen. Klar sei sie nervös, aber auch das werde sie schon schaffen.

Quelle: Universitätsklinikum Würzburg

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