08.01.2014

Wirkungsweise von Statinen bei entzündlichen Prozessen aufgedeckt

Wie Cholesterin senkende Statine ihre entzündungshemmende Wirkung entfalten, haben Forscher der Johannes Gutenberg-Universität Mainz herausgefunden.

Statine werden häufig eingesetzt, um einen erhöhten Cholesterinspiegel zu senken. Die Arzneistoffe tragen aber auch dazu bei, entzündliche Prozesse bei Krankheiten wie Atherosklerose und Typ-2-Diabetes einzudämmen. Wissenschaftler der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) haben nun herausgefunden, wie Statine ihre positive entzündungshemmende Wirkung entfalten (siehe The Journal of Lipid Research 2013, Band 54, Seite: 3052-3061). Demnach stimulieren Statine die Bildung  einer löslichen Form eines Proteins namens Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE). „Der Level von löslichem RAGE wird durch die Spaltung von membranständigem RAGE erhöht. Dadurch wird die Menge von membranständigem RAGE und damit auch dessen entzündungsfördernde Wirkung verringert", erklärt Dr. Elzbieta Kojro vom Institut für Pharmazie und Biochemie - Therapeutische Lebenswissenschaften der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU). Da Statine schon seit Jahrzehnten als nebenwirkungsarme Cholesterinsenker in Gebrauch sind, könnte deren Anwendungsbereich nun gezielt auch auf entzündungshemmende Therapieformen bei anderen Erkrankungen wie Atherosklerose und Diabetes ausgedehnt werden.

Die günstigen Auswirkungen einer Statin-Therapie bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atherosklerose und Diabetes sind gut bekannt. Eine wichtige Rolle bei der Entwicklung dieser Krankheiten spielt das membranständige Protein RAGE. Bestimmte Proteine (AGEs) koppeln an diesen Rezeptor an und aktivieren ihn. Diese AGEs werden im Körper durch eine Verknüpfung mit Zuckermolekülen und Proteinen erzeugt. Bei Diabetikern kommt es beispielsweise zu einer vermehrten Bildung von AGEs, weil der Blutzuckerspiegel erhöht ist.

Die Aktivierung von membranständigem RAGE wird durch lösliche Formen dieses Rezeptors moduliert. Lösliches RAGE kann zum einen Liganden abfangen und damit neutralisieren und zum anderen auch durch Wechselwirkung mit membranständigem RAGE dessen Aktivierung verhindern. Im Blut zirkulieren zwei lösliche Formen von RAGE, die entweder durch alternatives Spleißen (esRAGE) oder durch eine proteolytische Spaltung von membranständigem RAGE (sRAGE) durch Metalloproteinasen erzeugt werden.

Die Arbeitsgruppe von Elzbieta Kojro untersuchte nun, ob zwischen Statinwirkung und dem gespaltenen Protein (sRAGE-Produktion) ein Zusammenhang besteht. In Zellkulturexperimenten konnten die Biochemiker zunächst zeigen, dass ein Cholesterinentzug die Menge an sRAGE stark erhöht. In einem weiteren Schritt entdeckten die Wissenschaftler, dass Statine die Freisetzung von sRAGE über ein Enzym (die Metalloproteinase ADAM10) induzieren. „Des Weiteren beobachteten wir, dass Statine schon in therapeutisch relevanter, niedriger Konzentration effektiv die sRAGE-Freisetzung stimulieren", so Kojro.

Da die Freisetzung von sRAGE durch eine Spaltung von membranständigem RAGE erfolgt, wird hierbei die Menge an membranständigem RAGE verringert und somit dessen entzündungsfördernde Aktivität erniedrigt. Das Forschungsergebnis beschreibt auf molekularer Ebene erstmalig einen Mechanismus, der die entzündungshemmenden Eigenschaften von Statinen erklärt.

Quelle: Johannes Gutenberg-Universität Mainz