Bild: Schleimhautenzündung bei Colitis ulcerosa (2: Entzündungsherd, 5: Muskelschicht, 6: Schleimhaut).

Ursache der Erkrankung ist eine Entzündung der Darmwand. Während beim Morbus Crohn die gesamte Darmwand entzündet ist, betrifft sie bei der Colitis ulcerosa ausschließlich die Darmschleimhaut. Wodurch die Entzündung ausgelöst wird, ist nicht bekannt. Eine wichtige Rolle beim Ausbruch der Erkrankung spielen die Ernährung, Infektionen und ein gestörtes Immunsystem.

Es scheint eine genetische Veranlagung für die Erkrankung zu geben, denn sie tritt in manchen Familien gehäuft auf. Für Geschwister von Colitis ulcerosa-Patienten ist die Gefahr zu erkranken 10- bis 50-mal höher als für die restliche Bevölkerung; für erbgleiche (eineiige) Zwillinge beträgt das Risiko zu erkranken 50-60%, wenn eines der Geschwister ebenfalls erkrankt ist. Darüber hinaus beeinflussen wahrscheinlich verschiedene Umweltfaktoren den Ausbruch der Erkrankung. Dafür spricht, dass sie besonders in den westlichen Industriegesellschaften in den letzten Jahrzehnten immer häufiger auftritt.

Auch die Psyche kann möglicherweise die Entstehung beeinflussen: Viele Menschen mit einer Colitis ulcerosa fühlen sich an wichtige Bezugspersonen gebunden. Sie  haben Trennungsängste und sind häufig von diesen Bezugspersonen abhängig. Eine Trennung oder eine mögliche bevorstehende Trennung von diesen Personen kann einen Colitis-Schub auslösen. Studien haben gezeigt, dass Menschen mit einer Colitis ulcerosa auf seelische Belastungen stärker mit Darmbeschwerden reagieren als Gesunde.