Menschen mit bestimmten genetischen Veränderungen (Mutationen) haben ein erhöhtes Risiko für Morbus Crohn. So haben etwa die Hälfte der Patienten mit Morbus Crohn Mutationen im Gen NOD2(=CARD15). Die Höhe des Risikos hängt davon ab, wie stark die Veränderungen sind und ob beide Gene verändert sind. Hat ein Mensch eine Mutation in einem NOD2-Gen, ist das Risiko für Morbus Crohn etwa 2,5-fach höher als bei Menschen ohne die Mutation. Bei 2 Veränderungen innerhalb desselben Gens, steigt das Risiko auf das etwa 40-Fache. Sind beide NOD2-Gene verändert, beträgt das Risiko 100%. Auch Mutationen in anderen Genen können das Risiko für einen Morbus Crohn beeinflussen: Menschen mit Veränderungen im DLG5- oder OCTN1-Gen haben ein höheres Erkrankungsrisiko.

Wie groß der Einfluss anderer Risikofaktoren für die Entstehung der Krankheit ist, ist nicht genau bekannt. Man weiß jedoch, dass Raucher häufiger an einem Morbus Crohn erkranken als Nichtraucher.