22.05.2019

Personalisierte Therapien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen gefragt

In den letzten Jahren wurden Erkenntnisse zur Pathophysiologie, Immunologie und Genetik chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen gewonnen, auf die eine personalisierte Medizin aufbauen kann.

Der Ruf nach einer personalisierten Medizin, der in nahezu allen medizinischen Fachgebieten immer lauter zu hören ist, macht auch vor den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen nicht Halt. Die Gastroenterologen versprechen sich davon eine höchst effektive und gleichzeitig gut verträgliche Therapie für jeden einzelnen Patienten. Der Weg dorthin ist anspruchsvoll, denn er erfordert intensive Grundlagenforschung in den Bereichen Pathophysiologie, Genetik und Immunologie. „Ich gehe davon aus, dass wir in 20 bis 30 Jahren ein diagnostisches System haben werden, das uns erlaubt, den Patienten genau zu analysieren und ihm sagen zu können, welche Medikation speziell für ihn die beste ist. Davor müssen wir allerdings noch viele spannende Fragen lösen“, so Prof. Markus F. Neurath, Erlangen, wissenschaftlicher Organisator des Symposiums 214 der Falk Foundation e.V.

Trotz immer neuer Wirkstoffe ist die Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) alles andere als zufriedenstellend. „Noch immer müssen 70% der Patienten mit Morbus Crohn im Laufe ihres Lebens wegen krankheitsbedingter Komplikationen operiert werden, bei der Colitis ulcerosa sind es etwa 30%. Daneben gibt es viele Patienten, die unter den Nebenwirkungen der aktuell eingesetzten medikamentösen Therapien leiden“, skizzierte Neurath die aktuelle Situation. Erst in den letzten Jahren konnten tiefergehende Erkenntnisse zur Pathophysiologie, Immunologie und Genetik gewonnen werden, auf die eine personalisierte Medizin aufbauen kann. Doch schon jetzt gibt es Möglichkeiten, die zur Verfügung stehenden Arzneimittel zielgenauer einzusetzen.

Laut Prof. Maria. C. Dubinsky, New York, ist der günstige Effekt von Thiopurinen in Kombination mit TNF-alpha-Inhibitoren auf die klinische Symptomatik und die mukosale Heilung gut etabliert. Die Wirkstoffspiegel der TNF-alpha-Inhibitoren sind höher und die ADA(Anti-Drug-Antibody)-Titer niedriger. Bekannt sind allerdings auch die Risiken von Thiopurinen, allen voran Immundefekte (Myelosuppression) und Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis). Hier könnte künftig die Genetik eine zielgerichtete Therapie ermöglichen. So scheinen bestimmte Genvarianten von NUDT15 mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine Thiopurin-induzierte Myelosuppression einherzugehen. Mit einem NUDT15-Genotyping vor Einsatz der Therapie ließen sich diese Patienten erkennen. Ein hohes Risiko für eine Thiopurin-induzierte Pankreatitis findet sich besonders bei einem HLA-DQA1-HLA DRB1-Polymorphismus.

Biologika sind wirksam, allerdings erreichen weit weniger als 50% eine Komplettremission (Rückbildung der Krankheitsanzeichen) innerhalb von 52 Wochen, machte Prof. Jean-Frederic Colombel, New York, deutlich. Angesichts der immer größeren Zahl an Biologika forderte er mehr Vergleichsdaten aus Metaanalysen, Real-world-Daten und dem direkten Head-to-head-Vergleich. Letztlich gehe es aber darum, den richtigen Patienten für den richtigen Wirkstoff zu finden. Als Prädiktoren für ein Nicht-Ansprechen auf eine TNF-alpha-Blockade nannte er ein höheres Alter, eine sehr früh beginnende CED (VEO-IBD: very early onset-IBD), Biomarker wie niedriges Albumin, aber auch die Expression von Genen im intestinalen Gewebe (darunter die erhöhte intestinale Expression von TNFAIP6, S100A8, IL11, G0S2 und S100A9TREM-1).

Die Darmflora (Mikrobiota) spielt zumindest bei einem Teil der Patienten mit CED eine erhebliche Rolle für den Krankheitsverlauf, erläuterte Prof. Ailsa Hart, London. Zudem scheint sie ein therapeutisches Target zu sein, wie die positiven Effekte der Stuhltransplantation (Fäkaltransplantation) unter anderem bei Colitis ulcerosa zeigen. Doch noch sind viele Fragen offen, unter anderem wie der ideale Spender aussehen wird und welche Darreichungsform praktikabel ist. Gleichzeitig ist zu überlegen, ob es ausreichend ist, „normale“ Bakterien zu geben, oder ob man sie modulieren muss, damit sie kolonisieren und überleben können. Dann gelte es herauszufinden, für welche Patienten eine Modulation des Mikrobioms in Frage kommt und für wen die klassische TNF-alpha-Blockade die richtige Strategie ist. Vor allem müsse man herausfinden, in welcher Reihenfolge die zur Verfügung stehenden Therapieoptionen eingesetzt werden.

Quelle: Falk Foundation e.V.

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