Erst nach Beseitigung der Ursachen des Eisenmangels sollte eine Substitutionstherapie (durch Ersetzen des fehlenden Eisens) eingeleitet werden. Oral sollten täglich mindestens 100 mg zweiwertiges Eisen eingenommen werden, am besten über den Tag verteilt (zweimal täglich), jeweils mindestens 30 Minuten vor dem Essen oder 2 Stunden danach. Denn die Eisen-Aufnahme ist an einen sauren Magen-PH- Wert gebunden, der durch Speisen oder Magenmedikamente (Protonenblocker) aufgehoben werden kann.
Bei Unverträglichkeit der oralen Therapie (aufgrund von Übelkeit oder Verstopfung) kann eine intravenöse Eisengabe erfolgen. Während dabei früher ernste Nebenwirkungen (vor allem bei zu schneller Infusion) auftraten, sind die intravenösen Eisengaben heutzutage besser verträglich und sollten abhängig vom Erfolg bis zu einem normalem Hämoglobinwert und Ferritin-Werten um 100 µg /l angestrebt werden.
Bei der renalen Anämie steht die Substitution mit Erythropoetin im Vordergrund . Dabei sollte eine Blutneubildung unter Eisenmangel (eisendefizitäre Erythropoese) vermieden werden und deshalb ein Ferritin -Wert über 200 µg /l angestrebt werden.

Zur Einleitung einer Eisentherapie während einer Schwangerschaft gelten als Richtwerte im 1. und 3. Trimenon ein Hämoglobinwert von 11 ,0 g/dl und im 2. Trimenon ein Hämoglobinwert von 10,5 g/dl. Bei Hämoglobinwerten unter 6 g/dl sollten Erythrozytenkonzentrate gegeben werden.