Bei Typ-2-Diabetikern produziert die Bauchspeicheldrüse zu Beginn der Erkrankung meist noch genügend Insulin. Muskel-, Leber- und Fettzellen werden jedoch zunehmend unempfindlich dagegen (Insulinresistenz). Die Bauchspeicheldrüse versucht dies auszugleichen, indem sie noch mehr Insulin produziert. Deshalb können die Insulinwerte im Blut von Typ-2-Diabetikern durchaus normal oder gar erhöht sein, im Verhältnis zu den Blutzuckerwerten ist trotzdem zu wenig Insulin vorhanden (relativer Insulinmangel). Werden die Körperzellen im Laufe der Zeit immer unempfindlicher kann die Bauchspeicheldrüse dies nicht mehr kompensieren.

Eine Unempfindlichkeit gegenüber Insulin kann sowohl durch vererbbare Faktoren als auch durch Übergewicht, Fettsucht und Bewegungsmangel ausgelöst werden. Da deshalb der Zucker (Glukose) nicht in genügendem Maße von der Blutbahn in die Körperzellen überführt werden kann, steigen die Blutzuckerwerte an. Außerdem bewirkt die Glukose-Unterversorgung der Körperzellen, dass der Körper vermehrt Glukagon bildet. Dieses Hormon erhöht die Blutzuckerwerte zusätzlich.

Besonders kritisch ist eine Insulin-Unempfindlichkeit des Fettgewebes der Bauchhöhle (Bauchfett), denn Fettgewebe ist ein Hormongewebe, dessen Zellen über Signalstoffe, wie z. B. freie Fettsäuren oder Adiponektin, mit der Leber oder der Muskulatur kommunizieren. Verringert eine dicke Fettschicht die Insulinwirkung, wirkt sich das auf Herz, Leber, Muskeln und Arterien aus und begünstigt die Entstehung von Fettstoffwechselstörungen, Bluthochdruck und Gefäßschäden. Dieses Krankheitsbild wird auch als metabolisches Syndrom bezeichnet.

Später, insbesondere mit steigendem Übergewicht, kann sich die Insulin-Bildungsfähigkeit der Bauchspeicheldrüse erschöpfen. Die Folge kann eine tatsächliche Insulinunterversorgung sein (absoluter Insulinmangel), was der Patient dann durch eine Insulintherapie ausgleichen muss.