20.02.2023

Warum Standardtherapien bei akuter lymphatischer Leukämie nicht immer anschlagen

Bestimmte Genveränderungen, die u.a. die Prognose bei Blutkrebs mitbestimmen, sind auch nach einer erfolgreichen Behandlung noch vorhanden und machen eine Überwachung erforderlich.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems. Sie ist die häufigste Form der Leukämie bei Kindern, kann aber auch bei Erwachsenen auftreten. Im Blut der Betroffenen findet man zu viele unreife, nicht funktionsfähige weiße Blutkörperchen (Lymphoblasten). Wie viele andere Krebsarten auch ist die ALL durch Veränderungen des Erbguts in den Zellen geprägt. Die Art der Veränderung ist bedeutsam für den Schweregrad der Krankheit und die Prognose. „Es ist bekannt, dass bei etwa einem Fünftel der Patientinnen und Patienten einer akuten lymphoblastischen Leukämie Veränderungen am TP53-Gen beobachtet werden. Sie sprechen nicht so gut auf die Standard-Chemotherapie an und haben schlechtere Überlebenschancen“, erklärt Dr. Guranda Chitadze von der Klinischen Forschungsgruppe (KFO) CATCH ALL der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und dem Universitätsklinikum Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel.

Dass diese TP53-Mutationen auch nach einer erfolgreichen Behandlung in bestimmten Blutzellen zu beobachten sind, haben Forschende um Chitadze und Prof. Dr. Monika Brüggemann von der Klinik für Innere Medizin II mit den Schwerpunkten Hämatologie und Onkologie, UKSH, Campus Kiel, in Kollaboration mit dem Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie Plön, dem Universitätsklinikum Frankfurt am Main sowie mit dem Münchner Leukämielabor MLL in einer aktuellen Arbeit gezeigt (siehe Blood, online seit 30.11.2022).

Die Mutationslast des TP53-Gens, also das Vorhandensein einer TP53-Mutation, wurde in unterschiedlichen Zellkompartimenten erfasst und mit dem Grad der sogenannten minimalen oder messbaren Resterkrankung (MRD) verglichen. MRD bezeichnet eine geringe Anzahl verbleibender Tumorzellen nach einer Behandlung.

Selbst wenn die Behandlung den Blutkrebs so weit zurückdrängen kann, dass er mikroskopisch nicht mehr nachweisbar ist, können kleinste Mengen zurückbleibender Tumorzellen ein möglicher Auslöser für einen Rückfall der Erkrankung sein. Bei rund 70 Prozent der untersuchten Personen wurde durch die Behandlung eine molekulare Remission erreicht, das heißt bestimmte Krankheitsmarker waren molekulargenetisch nicht mehr nachweisbar. „Obwohl bei diesen Patientinnen und Patienten keine minimale Resterkrankung mehr nachweisbar war, konnten wir doch bei etwa einem Drittel von ihnen weiterhin Mutationen im TP53-Gen feststellen“, berichtet Erstautorin Chitadze, die auch innerhalb des Clinician Scientist-Programms in Evolutionärer Medizin (CSEM) forscht. Tiefergehende Analysen zeigten, dass die Veränderungen des Gens schon in Vorläuferzellen des Bluts zu finden sind. Mutationen im TP53-Gen können somit frühe Ereignisse in vorleukämischen Stadien darstellen. Durch die klonale Vermehrung der Zellen bestehen die Mutationen in den verschiedenen blutbildenden Zellen fort, bleiben auch während einer Remission erhalten, und können zu einem erneuten Auftreten der Krankheit führen.

„Unsere Ergebnisse geben einen wesentlichen Einblick in die Entstehung einer TP53-mutierten ALL“, erklärt Prof. Dr. Monika Brüggemann, die Leiterin der Sektion für Hämatologische Spezialdiagnostik an der Klinik für Innere Medizin II. „Die Erkenntnisse könnten eine wichtige klinische Bedeutung für die Wahl der ALL-Therapie, die Überwachung der minimalen Resterkrankung sowie die Vorhersage des Behandlungsergebnisses haben. Dafür sind jedoch weitere Studien mit einer größeren Kohorte in einem prospektiven Rahmen notwendig.“

Teams aus Forschung und Klinik arbeiten daran, aussichtsreiche Therapieansätze in die klinische Anwendung zu bringen. „Die neuen Erkenntnisse können einen weiteren Beitrag zur Optimierung der onkologischen Präzisionsdiagnostik und Therapie der akuten lymphoblastischen Leukämie leisten“, erklärt Professorin Claudia Baldus, Sprecherin der CATCH ALL. Sie betont: „Generell möchten wir eine Verbesserung der Heilungschancen altersübergreifend für alle Patientinnen und Patienten erreichen.“

Quelle: Christian-Albrechts-Universität zu Kiel