Die Untersuchungsmethoden umfassen neben der Krankengeschichte und dem Beschwerdebild des Patienten die körperliche Untersuchung (insbesondere Wirbelsäule, Schmerzpunkte, Milzvergrößerung), und die Laborwerte im Blut: Blutbild, Leber-, Nierenwerte, Laktatdehydrogenase (LDH), Natrium, Kalzium, Kalium, Eiweiß und Elektrophorese mit Immunelektrophorese, Immunglobuline IG A, G und M sowie freie Leichtketten im Serum (Kappa/Lambda und Quotient). Außerdem sollte der 24-Stunden-Urin untersucht werden und das Beta-2-Mikroglobulin.
Bei der Bildgebung wird nicht mehr wie früher eine abschnittsweise Röntgendarstellung sondern eine Ganzkörper-Computertomografie des Skelettsystems (ohne intravenös verbreichtes Kontrastmittel) empfohlen. Neuerdings wird auch zu einer Kernspintomografie in manchen Leitlinien geraten, was sich aber noch nicht generell durchgesetzt hat. Eine Positronen-Emissions-Tomografie (sog. FDG-PET) kann in Einzelfällen - z. B. bei Befall außerhalb des Knochenmarks (extramedullär) - hilfreich sein. Vor Behandlungsbeginn sollte die Herzfunktion durch EKG und Herzechogramm dokumentiert werden.
Für Diagnosestellung und Prognoseabschätzung entscheidend ist die Knochenmarkpunktion mit Aspiration (durch Ansaugen der Knochenmarkszellen) und Knochenstanzzylinder (zur Entnahme von Zellen zur Untersuchung). Sie gibt über die Ausbreitung der Tumorzellen (Ausdehnung der Plasmazellinfiltration) und mögliche Verdrängung anderer Knochenmarkzellen Auskunft. Dabei soll die Prognoseabschätzung durch zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen (z. B. Deletion am Chromosom 17 - sog. 17p-Deletion - oder Translokation zwischen Chromosom 4 und 14) weiter verbessert werden. Leider können diese Untersuchungen noch nicht exakt für Prognoseabschätzungen eingesetzt werden, sollten aber vor allem bei jüngeren Patienten und der Frage nach einer möglichen Therapieintensivierung mit Hochdosistherapie durchgeführt werden.
Häufig wird nur eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) diagnostiziert, die nur selten in ein multiples Myelom übergeht (1 von 100 Fälle pro Jahr.) Außerdem können monoklonale Gammopahien auch bei anderen Erkrankungen auftreten – z. B. Immunglobulin M beim Morbus Waldenström (lymphoplasmozytisches Lymphom), aber auch bei anderen Lymphom-Erkrankungen. Die Monoklonale Gammopathie unklarer Bedeutung (MGUS) als Vorstufe für ein multiples Myelom zu betrachten, muss deshalb hinterfragt werden.
Neben dem multiplen Myelom im Knochenmark gibt es selten auch extramedulläre multiple Myelome in anderen Organen, solitäre multiple Myelome und ganz selten eine Plasmazellleukämie.
